1999年，陈柏霖被李方儒与吴翊凤发掘出道，参演台湾公视电视剧《强盗与天使》。
2001年，就读高三的陈柏霖获《蓝色大门》导演易智言赏识，在电影《蓝色大门》中饰演张士豪一角；2002年，电影处女作《蓝色大门》上映，该片在戛纳电影节“导演双周”单元展示；同年，领衔主演台湾偶像剧《极速青春》。
2003年，与董洁、徐静蕾、渡部笃郎主演中日合作拍摄的电影《最后的爱，最初的爱》。
2004年2月，出演张艾嘉、李心洁、刘若英主演的电影《203040》；主演电影《千机变2花都大战》；5月，与刘亦菲等主演电影《五月之恋》。
2007年，出演电影《大灌篮》，饰演“队长”一角。
2011年3月，主演电影《观音山》，并凭借《观音山》中丁波一
角入围第13届法国多维尔亚洲电影节；同年，陈柏霖出演八大电视台自制的台湾偶像剧《我可能不会爱你》，饰演李大仁一角，自己创作并演唱该插曲《我不会喜欢你》，凭此剧获得2012年度第47届金钟奖戏剧节目最佳男主角奖、雅虎香港人气大奖“海外最受欢迎男演员”奖、2012安徽卫视国剧盛典“港台地区年度网络最受欢迎男演员”奖。
2012年，与林依晨合作电影《恋爱恐慌症》；《我可能不会爱你》登陆韩国，被韩国中华TV电视台引进，更名为《恋爱的条件》，受到了韩国粉丝的喜爱；之后出演了四部微电影，其中微电影《这一刻，爱吧》讲述4种不同的爱情观，该片在“两岸原创微电影大赛”获选人气大奖
2013年1月18日，在电影《变身超人》中陈柏霖颠覆”大仁哥“的形象，化身超人铁男；与柯震东联袂推出的微电影《这一刻爱吧2013》，三个月累计点击量突破4亿；4月，主演的爱情喜剧片《追爱大布局》在中国内地上映。
2014年7月24日，陈柏霖领衔主演的电影《后会无期》在中国内地上映，陈柏霖饰演男主“江河”，表演张弛有度，“江河Style”深入人心，不少观众对他的转型充满了惊喜与赞许，该电影在8月12日票房已突破六亿，最终中国内地收获6.32亿票房。
2015年陈柏霖主演的电影《重返20岁》于1月8日上映，陈柏霖除开出演该电影男一号之外，同时也是该电影的主要投资人之一，该电影中国内地最终收获3.5亿票房。6月4日，由冯小刚携手韩国著名导演姜帝圭联合监制、孙皓执导，陈柏霖和孙艺珍领衔主演的影片《坏蛋必须死》在韩国济州岛顺利杀青。6月21日，由陈柏霖主演并一人分饰三角的电影《再见，在也不见》亮相上海国际电影节，并举行了媒体发布会。6月26日，陈柏霖又和韩国BM 娱乐公司合作，该公司负责陈柏霖在韩国的演艺活动。7月1日，陈柏霖与林依晨合作主演的电影版《杜拉拉升职记2》正式杀青。9月10日，陈柏霖主演的电影《万万没想到：西游篇》定档12月18日全国公映，陈柏霖片中饰演“唐僧”。9月14日，陈柏霖领衔主演的悬疑喜剧电影《坏蛋必须死》发布海报，定档10月23日在中国上映，该片入围第20届釜山国际电影节。9月18日，陈柏霖领衔主演的《再见，在也不见》荣膺金马影展开幕影片。